Manifattur oriġinali ta 'purità għolja MT2

MT1 u MT2 it-tnejn jappartjenu għas-superfamilja tar-riċetturi akkoppjati tal-proteini G-akkoppjati (GPCR). L-istruttura transmembrana tagħhom tikkonsisti f'seba' -helizes, li jiffurmaw topoloġija tipika "serpentina". Meta l-melatonin jingħaqad mas-sit ortoforma tar-riċettur tiegħu, iqanqal bidla konformazzjonali, li jattiva iżoformi differenti tal-proteini G: MT1 primarjament jgħaqqad mal-proteina Gi/o, jinibixxi l-attività ta 'adenylate cyclase (AC), inaqqas il-livelli intraċellulari ta' cAMP, u b'hekk jinibixxi l-kaskata ta 'fosforilazzjoni ta' protein kinase A (PKA); MT2, min-naħa l-oħra, koppji kemm għall-proteini Gi/o kif ukoll Gq, jinibixxu cAMP u jattivaw il-fosfolipasi C (PLC), jippromwovu l-produzzjoni ta 'IP3 u DAG, u jinduċu influss ta' joni tal-kalċju. Dan is-"sinjalar-dual track" jagħmel MT1 u MT2 funzjonalment komplementari-MT1 jiddomina s-"sinjalar inibitorju", filwaqt li MT2 jippossjedi kemm kapaċitajiet regolatorji ta' "inibizzjoni + eċċitazzjoni".

Għalkemm MT1 u MT2 jaqsmu sa 60% omoloġija ta 'sekwenza ta' aċidi amminiċi, differenzi ewlenin fir-reġjuni transmembrane tagħhom jiddeterminaw l-ispeċifiċità funzjonali tagħhom. It-tielet loop intraċellulari MT1 (ICL3) huwa rikka fl-aċidi amminiċi bażiċi, li jagħmilha aktar faċilment marbuta mal-proteini Gi/o; filwaqt li l-ICL3 ta 'MT2 fih residwi uniċi ta' cysteine, li jistgħu jiffurmaw rabtiet disulfide biex jistabbilizzaw l-interazzjonijiet tal-proteini Gq. Barra minn hekk, C-terminal ta' MT2 fih grupp ta' siti ta' fosforilazzjoni, li jistgħu jiġu fosforilati minn G protein-coupled receptor kinase (GRK), u b'hekk tirrekluta -proteina arrestin u medjatur ta' endoċitożi tar-riċettur u t-terminazzjoni tas-sinjal. Dawn il-"marki tas-swaba' molekulari" strutturali jirriżultaw f'differenzi sinifikanti bejn MT1 u MT2 fit-tul u l-intensità tas-sinjal.

Il-funzjoni ewlenija ta 'MT2 tinsab fil-"fażi ta' bidla," jiġifieri, l-aġġustament tal-fażi tar-ritmu ċirkadjan. Bil-lejl, il-melatonin jattiva r-riċetturi MT2, jinibixxi l-attività tal-isparar tan-newroni SCN u jdewwem il-"ħin tal-bidu" tal-arloġġ bijoloġiku, u jippermetti lill-ġisem jadatta għal ritmu tard-sa-, tard-għal-qawmien; filwaqt li qabel is-sebħ, l-attivazzjoni tal-MT2 tavvanza l-fażi, u tgħin lill-ġisem jadatta għal mudell bikri-għas--irqad, kmieni-biex-tqum. Dan il-mekkaniżmu ta '"bidla fil-fażi" jiddependi fuq l-inibizzjoni ta' MT2 ta 'cAMP u r-regolamentazzjoni ta' joni tal-kalċju: livelli mnaqqsa ta 'cAMP inaqqsu l-fosforilazzjoni tal-proteini CREB, u b'hekk jinibixxu t-traskrizzjoni tal-ġeni Per1/Per2; filwaqt li l-influss tal-jone tal-kalċju jattiva calmodulin kinase (CaMK), jippromwovi l-espressjoni tal-ġene Cry, fl-aħħar mill-aħħar jinkiseb "time reset" tal-arloġġ bijoloġiku.

Minn perspettiva evoluzzjonarja, id-differenzazzjoni funzjonali bejn MT1 u MT2 hija mmexxija minn għażla pożittiva. Il-ġene MT1 huwa kkonservat ħafna madwar l-ispeċi, prinċipalment għaddej minn għażla purifikazzjoni, u jżomm ir-rispons bażali tiegħu għall-melatonin; filwaqt li l-ġene MT2 juri karatteristiċi ta 'għażla pożittivi sinifikanti, bi frekwenzi ogħla ta' sostituzzjoni ta 'aċidu amminiku fir-reġjun transmembrane tiegħu u l-linja intraċellulari, li jissuġġerixxu rwol regolatorju aktar flessibbli fl-adattament għal bidliet fil-fotoperjodu ambjentali. Din l-istrateġija evoluttiva ta' "konservatiżmu + innovazzjoni" tippermetti lill-MT1 u lill-MT2 li jżommu r-ritmi bażali tagħhom filwaqt li jlaħħqu ma' varjazzjonijiet ħfief u skuri f'latitudnijiet differenti, u jipprovdu vantaġġi adattivi ta'-molekulari għas-sopravivenza u r-riproduzzjoni tal-organiżmi.

Fil-qosor, MT1 u MT2 jaġixxu bħal "magni doppji" fis-sistema tar-ritmu ċirkadjan. Permezz ta' proteina G-akkoppjata "sinjali ta' binarji doppji-," differenzi strutturali li jiffurmaw "marki tas-swaba' molekulari," bidliet fil-fażi li jipprovdu "kalibrazzjoni tal-ħin," u "għażla pożittiva" evoluzzjonarja, huma jibnu b'mod kollettiv il-mekkaniżmu tal-ħajja biex jipperċepixxu u jirrispondu għall-ħin. Huma mhux biss miri ewlenin għar-regolazzjoni tal-irqad iżda wkoll "pontijiet molekulari" li jgħaqqdu sinjali ambjentali u metaboliżmu ċellulari, li joffru strateġiji ta 'intervent ġodda għat-trattament ta' nuqqas ta 'rqad, depressjoni u sindromu metaboliku.